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冷凍干燥設(shè)備整體方案供應(yīng)商
凍干機(jī)由以下三個基本模塊組成：
樣品腔：內(nèi)部有多個板層，用于放置樣品。溫度受控的導(dǎo)熱流體(硅油)在板層內(nèi)循環(huán)流動是的板層達(dá)到需要的溫度;腔體密封，以達(dá)到凍干所需要的真空度;
冷阱：通常為另一個單獨容器，通過中隔閥和樣品腔連接。冷阱內(nèi)或外部為制冷盤管，幫助冷阱降低到低溫以捕捉樣品腔升華出來的水汽;
制冷、加熱、真空系統(tǒng)：用于實現(xiàn)板層溫度和腔體壓力的控制，以及實現(xiàn)冷阱低
圖二：凍干機(jī)PID圖(未包含CIP\SIP系統(tǒng))
這三個組件負(fù)責(zé)控制樣品的總體傳熱速率和西林瓶中水蒸氣的傳質(zhì)速率;
這些熱量和質(zhì)量傳遞過程的速率決定了最終的工藝時長和產(chǎn)品質(zhì)量。
即使用戶設(shè)定的凍干工藝參數(shù)(即板層溫度，腔室壓力和時間)是相同的，傳熱和傳質(zhì)率可能因凍干機(jī)的設(shè)計和性能而異。
因此，在凍干放大過程中，了解設(shè)備在兩種不同規(guī)模下的差異及其對凍干過程動力學(xué)的影響非常重要;
在放大過程中發(fā)生了那些變化
圖三：影響凍干過程的參數(shù)
圖三說明了影響凍干過程和凍干產(chǎn)品特性的各種參數(shù)。
在列出的參數(shù)中，“設(shè)備變量”在實際工作過程中最難匹配，為了保證產(chǎn)品質(zhì)量的可比性，可能需要對“工藝參數(shù)”進(jìn)行調(diào)整以達(dá)到最終產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。
圖四：中試設(shè)備向工業(yè)設(shè)備的工藝轉(zhuǎn)移
下面將對其中的一些變量進(jìn)行更詳細(xì)的討論
加工區(qū)的環(huán)境條件
生產(chǎn)規(guī)模的凍干機(jī)通常在潔凈室環(huán)境中運(yùn)行，而中試規(guī)模的操作通常在實驗室環(huán)境中進(jìn)行;
實驗室環(huán)境通常具有明顯更高的顆粒負(fù)荷。溶液在灌裝和上料過程中，來自環(huán)境的顆粒會可能引入溶液中;
與生產(chǎn)規(guī)模相比，這些顆粒可以在預(yù)凍的過程中作為成核位點，導(dǎo)致在預(yù)凍過程中更高的冰成核溫度，形成更大的冰晶，影響后續(xù)一次干燥階段的阻力和二次干燥產(chǎn)品比表面積。最終導(dǎo)致一次干燥時長和二次干燥結(jié)束后產(chǎn)品最終水分的不同;
生產(chǎn)規(guī)模，潔凈度更高，成核溫度更低，冰晶尺寸更小。較小的冰晶尺寸增加了粉餅在一次干燥過程中產(chǎn)生的傳質(zhì)阻力，因此生產(chǎn)規(guī)模上的產(chǎn)品可能會經(jīng)歷較慢的冰升華和較高的產(chǎn)品溫度。
為了盡量減少放大過程中環(huán)境差異的影響，在生成中試規(guī)模數(shù)據(jù)時應(yīng)小心謹(jǐn)慎，主要包括：
使用與生產(chǎn)規(guī)模相當(dāng)?shù)墓に嚽逑催^的西林瓶和瓶塞;
在生物安全柜、超凈工作臺、層流罩等潔凈空間下進(jìn)行灌裝;
灌裝前使用和制造規(guī)模相當(dāng)?shù)倪^濾器對散裝溶液進(jìn)行過濾;
在物料搬運(yùn)和灌裝過程中使用無粉手套、實驗室外套和發(fā)罩;
及時將灌裝和部分塞好的小瓶轉(zhuǎn)移到凍干機(jī)中;
凍干機(jī)每次上料前用擦拭的方法對設(shè)備進(jìn)行盡可能地清潔;
板層表面溫度
凍干過程產(chǎn)品所經(jīng)歷的溫度是板層表面溫度;
凍干機(jī)設(shè)備對板層溫度的控制，通常通過對硅油入口溫度的控制來達(dá)成;
由于設(shè)備設(shè)計和板層溫度控制策略的不同，即使保持相同的板層溫度設(shè)定參數(shù)，不同機(jī)器的板層表面溫度也可能不同;
此外，生產(chǎn)規(guī)模的機(jī)器往往在板層之間有更大的溫度變化，特別是在重?zé)嶝?fù)荷下;
預(yù)凍的降溫階段和一次干燥的初始階段，常常觀察到板層的入口和出口之間的溫差為2℃到5℃;
這可能會導(dǎo)致板層不同位置的西林瓶在升降溫速率、退火程度和升華速率方面存在更大的差異。
圖五顯示了一個制造規(guī)模的凍干機(jī)的板層入口和出口溫度曲線的例子。
圖五：5㎡凍干機(jī)裝載45kg水，硅油進(jìn)出口溫度差
實線為硅油進(jìn)口溫度，虛線為硅油出口溫度
顯然，在這種情況下，與靠近板層流體入口的小瓶相比，靠近板層流體出口的小瓶會經(jīng)歷更慢的降溫速率和更低的板層溫度。
盡管存在著這種差異，但生產(chǎn)全部符合關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的產(chǎn)品的目標(biāo)是不變的，因此工藝需要經(jīng)過合適的設(shè)計以留有足夠空間以容納這些差異;
另外，由此也可以幫助我們確定“最差條件點”以便監(jiān)控來自這些位置的產(chǎn)品，從而作為驗證和批放行的監(jiān)控數(shù)據(jù)。
輻射的影響
對于正在進(jìn)行凍干的產(chǎn)品來說，主要的熱傳遞方式是氣體對流傳熱和板層對瓶內(nèi)產(chǎn)品的熱傳導(dǎo);然而實際生產(chǎn)(工藝摸索)過程中，輻射傳熱也一直在發(fā)生;
傳導(dǎo)和對流，通過我們對腔體壓力和板層溫度的設(shè)定來實現(xiàn)，是我們通過工藝參數(shù)可以定量進(jìn)行控制的;
輻射傳熱，無法通過在凍干機(jī)輸入特定數(shù)值實現(xiàn)，一直在發(fā)生，但也是常常被我們忽略的熱傳遞因素，因此也是實際工作中的各種問題的源頭;
板層間距、凍干機(jī)內(nèi)壁的溫度以及凍干機(jī)內(nèi)壁與西林瓶之間距離的不同，可能會導(dǎo)致不同尺度上輻射貢獻(xiàn)程度的不同;
圖六：板層不同位置樣品溫度
圖六展示了位于板層不同區(qū)域樣品的溫度：
一次干燥階段，靠近板層邊緣的西林瓶溫度比板層中心位置西林瓶溫度高，也更早完成一次干燥;
此外，在一次干燥結(jié)束時，靠近板層邊緣的西林瓶會達(dá)到一個高于板層的溫度。
關(guān)于導(dǎo)致這個溫度差異的詳細(xì)介紹，參見之前的文章：
究竟是誰在影響，一次干燥過程中的產(chǎn)品溫度?
板層溫度和產(chǎn)品溫度之間的關(guān)系(一)
這兩種現(xiàn)象都是由于腔體壁或環(huán)境通過輻射向邊緣瓶子傳遞熱量所導(dǎo)致的。這種現(xiàn)象也被稱做“邊緣瓶效應(yīng)”;
邊緣瓶效應(yīng)的程度取決于板層溫度和腔體壁之間的溫度差以及腔體壓力設(shè)定;
目前市場上有控制室壁溫度的凍干機(jī)銷售，但本文作者的觀點是對于大多數(shù)樣品工藝來說，選擇這種設(shè)備主要是由于工藝摸索人員對工藝的理解不夠深入，從而無法在工藝摸索過程中留下足夠同時又適當(dāng)?shù)陌踩珔^(qū)間所致。這是一個通過“科學(xué)工藝路徑”可以更快更好解決的問題，但卻通過讓設(shè)備構(gòu)造變得更復(fù)雜來實現(xiàn)。這種做法最終可能導(dǎo)致更多的問題(因為對于凍干工藝?yán)斫獾牟簧钊胪ǔＪ侨娴模恢惯@一個點會讓你的工藝出問題);
熱輻射效應(yīng)傳遞熱量的多少，距離有關(guān)，和溫差有關(guān)。
因此不同設(shè)備，不同位置，不同處方、不同工藝(板層溫度、腔體壓力、干相產(chǎn)品阻力)都會導(dǎo)致這個效應(yīng)傳遞的溫度不同;
因此在工藝摸索過程中，產(chǎn)品溫度探頭放置在什么位置的西林瓶內(nèi)，給出的數(shù)據(jù)所代表的意義會有很大不同;
腔體壓力控制
不同凍干機(jī)，采用不同的壓力控制策略從而導(dǎo)致壓力控制精度以及影響腔體氣體組成的影響而影響整個動態(tài)過程;
腔體壓力控制方式的不同，主要帶來兩方面的影響：
1、腔體內(nèi)氣體組成的不同
當(dāng)今大多數(shù)商業(yè)規(guī)模的凍干機(jī)都通過上游真空控制，通過引入氮氣來維持腔室壓力;
一些較老的研發(fā)型凍干機(jī)可能采用下游“開/關(guān)”控制，即通過打開和關(guān)閉泵阱閥閥來控制腔室內(nèi)的壓力，無法引入氮氣;
當(dāng)使用氮氣控制腔室壓力時，干燥過程中水蒸氣的摩爾分?jǐn)?shù)小于 1.對于裝量較小的樣品或升華率較低的凍干工藝循環(huán)時，這一點非常重要;
另一方面，使用下游泵阱閥“開/關(guān)”控制時，腔體中只含有水蒸氣。因為一次干燥過程中占傳熱比重最大的通常是對流傳熱，而氮氣的傳導(dǎo)性低于水蒸氣，因此干燥室氣體成分的不同可能導(dǎo)致傳熱速率的不同，進(jìn)而導(dǎo)致一次干燥時間的不同。
2、不同控制方式導(dǎo)致的壓力控制精度的不同
一次干燥階段，影響產(chǎn)品升華界面溫度的主要因素是腔體壓力;
不同硬件配置導(dǎo)致的壓力控制精度不同(壓力波動區(qū)間);
原理參見：凍干機(jī)的壓力控制詳解---波動篇
我們當(dāng)然希望凍干機(jī)始終可以將壓力控制的穩(wěn)定在我們輸入的設(shè)定數(shù)值，但實際過程中可以看到，每臺凍干機(jī)可以達(dá)到的最高控制精度差異很大：±3pa，±5pa還是更多;
更好的硬件配置(自動比例閥)疊加龐大數(shù)據(jù)庫支持的PID系統(tǒng)，可以獲得±0.1pa 的壓力控制精度;
為了保證在不同壓力控制精度的設(shè)備上實現(xiàn)成功的工藝放大和轉(zhuǎn)移，我們需要用控制精度更高的設(shè)備畫出工藝的壓力邊界;
在比較不同規(guī)模、不同裝量和不同壓力控制策略設(shè)備的工藝放大或轉(zhuǎn)移時，這些相關(guān)性因素必須要考慮。
凍干技術(shù)是一種采用低溫和真空技術(shù)將水分含量高的物質(zhì)經(jīng)過冷凍處理后，利用升華技術(shù)將其水分去除的方法。這種技術(shù)可以保持食品原有的營養(yǎng)成分和口感，有效地延長食品的保質(zhì)期。在酶制劑加工中，中試凍干機(jī)有著廣泛的應(yīng)用。
一、凍干技術(shù)在酶制劑生產(chǎn)中的優(yōu)勢
1、保持酶的活性
酶是一種高靈敏的生物催化劑，容易被熱等因素破壞。而凍干技術(shù)的低溫、真空和升華三個工藝環(huán)節(jié)可以保證酶的生物活性和穩(wěn)定性，從而保證酶制劑的活性。
2、方便酶制劑的運(yùn)輸和儲藏
普通的酶制劑往往需要在低溫下運(yùn)輸和儲存，且需要密閉、濕度穩(wěn)定的環(huán)境，而凍干的酶制劑無需低溫儲藏，運(yùn)輸也更加方便。
3、延長酶制劑的保質(zhì)期
凍干技術(shù)可以將酶制劑制成可長時間保存的干粉狀，從而有效延長酶制劑的保質(zhì)期。
二、中試凍干機(jī)在酶制劑加工中的應(yīng)用
1、提取酶液
酶液是制備酶制劑的原始材料，提取酶液是制備酶制劑的第一步。利用中試凍干機(jī)可以有效地提取酶液，將其中的水分去除，得到干燥的酶粉末。
2、酶制劑的凍干加工
酶制劑在制備時需要將酶液凍結(jié)，然后再通過凍干技術(shù)將其中的水分去除，得到干燥的酶制劑。中試凍干機(jī)可以實現(xiàn)酶制劑的大規(guī)模生產(chǎn)，同時保持酶制劑的活性和穩(wěn)定性。
3、質(zhì)量控制
凍干技術(shù)可以對酶制劑的各項指標(biāo)進(jìn)行準(zhǔn)確測定，如含水率、純度、活性等指標(biāo)，從而幫助制藥廠家進(jìn)行質(zhì)量控制和質(zhì)量保障。
三、中試凍干機(jī)在酶制劑加工中存在的問題和改進(jìn)方案
1、中試凍干機(jī)占地面積大、設(shè)備成本較高。
為了降低該問題的影響，可以通過技術(shù)創(chuàng)新和研發(fā)降低中試凍干機(jī)的占地面積和設(shè)備成本，提高產(chǎn)能和生產(chǎn)效率。
2、對于不同類型酶制劑的制備需要不同的凍干條件。
提高中試凍干機(jī)的多樣化和智能化程度，實現(xiàn)多功能的凍干技術(shù)。同時，利用模擬軟件模擬不同類型酶制劑制備過程，精確控制凍干環(huán)境參數(shù)。
3、中試凍干機(jī)中的控制系統(tǒng)需要不斷升級和改進(jìn)。
中試凍干機(jī)的控制系統(tǒng)需要不斷升級和改進(jìn)，實現(xiàn)更加精確、方便的控制方式和設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)的實時監(jiān)控。
四、結(jié)論
中試凍干機(jī)在酶制劑加工中具有廣泛的應(yīng)用前景，可以提高酶制劑質(zhì)量和產(chǎn)量，縮短制備周期，同時也存在一定的問題和挑戰(zhàn)。在這種情況下，我們需要不斷創(chuàng)新和改進(jìn)，提高中試凍干機(jī)的生產(chǎn)效率、質(zhì)量和穩(wěn)定性。
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